Rak nadnercza – objawy, przyczyny, leczenie 

Rak kory nadnercza należy do najrzadszych, a zarazem najbardziej agresywnych nowotworów układu dokrewnego. Rozwija się w obrębie komórek kory nadnerczy, stanowiących zewnętrzną warstwę gruczołów położonych nad górnymi biegunami nerek. Nadnercza odpowiadają za syntezę hormonów regulujących liczne procesy fizjologiczne, w tym metabolizm, ciśnienie tętnicze krwi, gospodarkę wodno-elektrolitową oraz reakcję organizmu na stres. Charakterystyczną cechą tego nowotworu jest jego częsta aktywność hormonalna. U około 30-40% pacjentów rozpoznanie choroby następuje na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych wynikających z nadmiernego wydzielania hormonów kory nadnerczy.

Czym jest nowotwór nadnercza i jak się rozwija?

W obrębie nadnerczy mogą rozwinąć się różnorodne zmiany nowotworowe, przy czym nowotwory pierwotne występują w tej lokalizacji znacznie częściej niż zmiany przerzutowe pochodzące z innych narządów. Większość guzów wywodzi się z kory nadnerczy i ma charakter łagodny, jednak wśród nowotworów złośliwych dominującą postacią pozostaje rak kory nadnercza (ang. adrenocortical carcinoma, ACC). Choroba charakteryzuje się niekorzystnym przebiegiem klinicznym oraz dużą dynamiką wzrostu. ACC zwykle występuje w postaci zmiany jednostronnej, obejmującej tylko jedno nadnercze.

Do najważniejszych cech biologicznych raka kory nadnercza należą:

• duża agresywność nowotworu;
• skłonność do miejscowego naciekania okolicznych tkanek;
• wczesny rozsiew drogą krwi;
• zdolność do autonomicznej produkcji hormonów steroidowych.

Nadmierne i niezależne od fizjologicznych mechanizmów regulacyjnych wydzielanie hormonów steroidowych prowadzi do rozwoju charakterystycznych zespołów endokrynologicznych. Najczęściej obserwuje się hiperkortyzolemię (wysokie stężenie kortyzolu) manifestującą się objawami zespołu Cushinga, rzadziej hiperandrogenizm lub hiperaldosteronizm (wysokie stężenie aldosteronu). Aktywność hormonalna guza istotnie wpływa na obraz kliniczny choroby oraz może stanowić jeden
z pierwszych objawów rozwijającego się nowotworu.

Rak kory nadnerczy – jak często występuje?

Rak kory nadnerczy należy do nowotworów o bardzo niskiej częstości występowania. Zapadalność szacowana jest na około 0,5-2 przypadków na milion osób rocznie. Choroba istotnie częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn, a stosunek zachorowań pomiędzy obiema płciami wynosi około 2-4:1. Analizy epidemiologiczne wskazują na obecność dwóch charakterystycznych szczytów zachorowalności. Pierwszy z nich obserwuje się w wieku dziecięcym, szczególnie przed ukończeniem 5. roku życia, z kolei drugi przypada na populację osób dorosłych między 60. a 69. rokiem życia.

Rak nadnerczy – przyczyny. Skąd bierze się choroba?

Etiopatogeneza raka kory nadnerczy jest złożona i wieloczynnikowa, a mechanizmy odpowiedzialne za rozwój tego nowotworu nadal pozostają przedmiotem intensywnych badań. W większości przypadków ACC rozwija się sporadycznie, jednak u części chorych jego występowanie związane jest z obecnością dziedzicznych zespołów predyspozycji nowotworowych oraz zaburzeń molekularnych wpływających na regulację proliferacji, różnicowania i apoptozy komórek kory nadnerczy. Istotną rolę w procesie nowotworzenia odgrywają zarówno mutacje somatyczne, jak i germinalne obejmujące geny odpowiedzialne za utrzymanie stabilności genomu oraz kontrolę cyklu komórkowego.

Do najważniejszych czynników związanych z rozwojem raka kory nadnerczy zalicza się:

• predyspozycje genetyczne związane z dziedzicznymi zespołami nowotworowymi;
• mutacje genów supresorowych oraz genów naprawy DNA;
• zaburzenia szlaków sygnałowych regulujących proliferację i różnicowanie komórek;
• nieprawidłowości molekularne wpływające na steroidogenezę;
• dysregulację ekspresji czynników wzrostowych, zwłaszcza IGF-2 (ang. insulin-like growth factor 2).

Wśród najczęściej opisywanych nieprawidłowości molekularnych szczególne znaczenie mają mutacje genu supresorowego TP53, odpowiadającego za kontrolę integralności materiału genetycznego i indukcję apoptozy uszkodzonych komórek. Kluczową rolę przypisuje się również mutacjom genów naprawy błędów replikacji DNA, takim jak hMSH2 i hMLH1, których dysfunkcja prowadzi do niestabilności mikrosatelitarnej i zwiększonej podatności komórek na transformację nowotworową. Ponadto w patogenezie ACC obserwuje się nieprawidłową aktywację szlaku sygnałowego Wnt/β-katenina, wynikającą z mutacji genu CTNNB1 kodującego β-kateninę.

Do genetycznych zespołów predysponujących do rozwoju ACC należą:

• zespół Li Fraumeni – związany z germinalną mutacją genu TP53, która jest szczególnie istotna u dzieci (odpowiada za 50-60% przypadków raka kory nadnercza
  w tej grupie);

• zespół Lyncha – wynika z mutacji genów odpowiedzialnych za naprawę DNA. Jest to zespół zwiększający ryzyko różnych nowotworów, w tym także raka kory nadnercza;

• zespół Beckwitha-Wiedemanna – choroba związana z zaburzeniami imprintingu genowego, prowadząca do przerostu tkanek oraz zwiększonej predyspozycji do nowotworów wieku dziecięcego (mniej niż 1 % ACC u dzieci);

• rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) – związana z mutacją genu APC
  i zaburzeniem funkcjonowania szlaku Wnt//β-katenina;

• inne – np. zespół mnogich nowotworów gruczołów dokrewnych, zespół Gardnera, czy nerwiakowłókniakowatość typu 1.

Istotnym elementem patogenezy raka kory nadnercza są również zaburzenia steroidogenezy, których charakter zależy od stopnia zróżnicowania komórek nowotworowych. Zdolność guza do syntezy biologicznie czynnych hormonów steroidowych wynika z zachowania aktywności enzymatycznej typowej dla prawidłowej funkcji kory nadnerczy. W wielu przypadkach obserwuje się jednak defekty enzymatyczne prowadzące do nieprawidłowej syntezy hormonów. Jednym z najlepiej poznanych zaburzeń jest niedobór 11β-hydroksylazy, skutkujący upośledzeniem produkcji kortyzolu oraz wtórnym nagromadzeniem jego prekursorów steroidowych. 

Nowotwory wysoko zróżnicowane zachowują zdolność do aktywnego wydzielania hormonów steroidowych, takich jak:

• kortyzol;
• androgeny;
• estrogeny;
• minerakortykosteroidy.

W pojedynczych przypadkach opisywano również ektopową produkcję innych substancji biologicznie czynnych, tj.: hormon wzrostu czy erytropoetyna. Różnorodność zaburzeń hormonalnych oraz niejednorodność zmian molekularnych podkreślają wysoce heterogenny charakter raka kory nadnerczy, zarówno pod względem biologicznym, jak i klinicznym.

Rak nadnercza – objawy. Na co zwrócić uwagę?

Prezentacja objawów klinicznych raka kory nadnercza determinowana jest przede wszystkim aktywnością hormonalną guza. Nadmierne wydzielanie hormonów stwierdza się
w ok. 50-60% przypadków osób dorosłych, przy czym odsetek ten jest zdecydowanie wyższy w populacji kobiet. Pozostałe guzy kory nadnerczy pozostają przez dłuższy czas nieme klinicznie i ujawniają się dopiero w zaawansowanym stadium choroby. Hormonalnie czynne zmiany mogą prowadzić do wystąpienia zróżnicowanych zespołów objawów klinicznych, które wynikają z nadmiernego wydzielania poszczególnych hormonów steroidowych.

Poniżej przedstawiono najczęściej obserwowane manifestacje kliniczne w zależności od dominującej aktywności hormonalnej guza.

RODZAJ ZABURZENIA HORMONALNEGO	OBJAWY KLINICZNE
Objawy hiperkortyzolemii (zespół Cushinga)	otyłość centralna; twarz „księżycowata”; rozstępy skórne; osłabienie mięśni; nadciśnienie tętnicze; hiperglikemia lub cukrzyca; przewlekłe zmęczenie; zaburzenia miesiączkowania i libido; zaburzenia nastroju (depresja, lęki);
Objawy androgenizacji (szczególnie u kobiet, u mężczyzn objawy najczęściej nie zostają zauważone)	hirsutyzm; trądzik; obniżenie głosu; brak miesiączki;
Objawy nadmiaru estrogenów	ginekomastia; feminizacja sylwetki (zmiana rozkładu tkanki tłuszczowej u mężczyzn); bardzo obfite miesiączki;

W przypadku ACC nieczynnego hormonalnie obraz kliniczny zwykle jest skąpoobjawowy
i ujawnia się dopiero na późniejszym etapie choroby. W tym przypadku charakterystyczne objawy wynikaj głównie z progresji zmiany nowotworowej oraz jej wpływu na okoliczne tkanki lub cały organizm.

Do najczęściej obserwowanych objawów ACC nieczynnego hormonalnie należą:

• utrata masy ciała;
• ból brzucha;
• objawy ucisku guza;
• objawy wynikające z przerzutów (np. duszność, powiększenie wątroby, ból kości).

Poza zajęciem regionalnych węzłów chłonnych, przerzuty odległe najczęściej lokalizują się w płucach, wątrobie oraz układzie kostnym. W ponad 60% przypadków rozpoznanie ustalane jest dopiero w zaawansowanym stadium nowotworu.

Rak nadnerczy u dzieci 

Rak kory nadnercza u dzieci należy do wyjątkowo rzadkich nowotworów wieku rozwojowego i stanowi około 0,2% wszystkich nowotworów złośliwych w populacji pediatrycznej. Częstość jego występowania szacuje się na około 0,2-0,3 przypadki na milion dzieci rocznie, przy czym największą zapadalność na ten nowotwór obserwuje się do 5. roku życia. W porównaniu z postacią występującą u osób dorosłych, dziecięcy rak kory nadnercza wykazuje odmienną charakterystykę kliniczną i molekularną. Znacznie częściej związany jest z predyspozycją genetyczną, zwłaszcza z mutacjami genu TP53, typowymi dla zespołu Li-Fraumeni. U dzieci rak kory nadnercza często ma charakter czynny hormonalnie, dlatego obraz kliniczny choroby wynika głównie z nadmiernego wydzielania hormonów steroidowych. Objawy endokrynologiczne dominują nad objawami wynikającymi z obecności samej masy guza.

Najczęstszymi objawami raka kory nadnercza u dzieci są:

• przedwczesne dojrzewanie płciowe (zwłaszcza u chłopców);
• hirsutyzm;
• trądzik i łojotok
• obniżenie barwy głosu;
• przyspieszony wzrost i przyspieszone dojrzewanie kostne;
• powiększenie łechtaczki u dziewczynek lub prącia u chłopców;
• objawy zespołu Cushinga;
• hipertrofia mięśniowa;
• nadmierna potliwość;
• nadciśnienie tętnicze.

W przeciwieństwie do osób dorosłych, u których ACC często wykrywany jest w stadium zaawansowanym, w populacji pediatrycznej bywa wykrywany wcześniej dzięki wyraźnym i łatwym do zauważenia objawom klinicznym. Z uwagi na częste tło genetyczne, istotne znaczenie ma diagnostyka molekularna oraz objęcie pacjentów i ich rodzin odpowiednią opieką genetyczną.

Markery raka nadnerczy – jakie badania pomagają w diagnostyce?

Diagnostyka raka kory nadnercza opiera się na ocenie aktywności hormonalnej guza oraz badaniach obrazowych, ponieważ dotychczas nie zidentyfikowano pojedynczego i swoistego markera nowotworowego charakterystycznego dla ACC. Bardzo ważnym elementem procesu diagnostycznego jest wykazanie nadmiernej produkcji hormonów steroidowych, która występuje u znacznej części pacjentów i często stanowi pierwszą wskazówkę sugerującą obecność nowotworu nadnerczy. W praktyce klinicznej wykorzystuje się oznaczenia stężeń hormonów oraz ich metabolitów zarówno w surowicy krwi, jak i dobowej zbiórce moczu. 

Najważniejsze badania i markery w diagnostyce raka nadnerczy to:

RODZAJ BADANIA	CO JEST OZNACZANE?	ZNACZENIE DIAGNOSTYCZNE
Kortyzol (surowica, mocz, ślina) Test hamowania deksametazonem (1mg)	poziom kortyzolu	wykrycie zespołu Cushinga (diagnostyka hiperkortyzolemii)
ACTH(surowica)	stężenie hormonu adrenokortykotropowego	różnicowanie przyczyn hiperkortyzolemii (ACTH-zależnej i ACTH-niezależnej); niskie wartości sugerują autonomiczne wydzielanie kortyzolu przez guza nadnerczy
DHEA-S, testosteron, androstendion(surowica)	androgeny nadnerczowe	znacząco podwyższone wartości sugerują guza kory nadnerczy; zwiększone stężenie DHEA-S oraz testosteronu mogą być wczesnym objawem ACC
Aldosteron, renina(surowica) Wskaźnik aldosteron/renina (ARR)	układ RAA	diagnostyka hiperaldosteronizmu
Metoksykatecholaminy (mocz, osocze)	metabolity katecholamin	różnicowanie z guzem chromochłonnym
17- hydroksyprogesteron(surowica)	prekursor steroidów	pomocniczo w ocenie steroidogenezy
Profil steroidowy(mocz, krew)	prekursory hormonów steroidowych i ich metabolitów	pomocne w identyfikacji guzów nadnerczy oraz w różnicowaniu nowotworów złośliwych od łagodnych

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się ponadto: 

• przyspieszony OB;
• wzrost CRP;
• spadek stężenia potasu (hipokaliemię);
• hiperglikemię;
• zwiększoną aktywność ALT, AST, fosfatazy zasadowej (w przypadku przerzutów do wątroby).

Rak nadnercza – leczenie 

Do metod leczenia raka nadnercza zalicza się:

• leczenie operacyjne – radykalna adrenalektomia z możliwością resekcji przerzutów;
• leczenie farmakologiczne – mitotan (lek działający przez uszkadzanie komórek kory nadnerczy oraz hamowanie wydzielania hormonów);
• chemioterapię;
• leczenie paliatywne;
• immunoterapię i leczenie celowane – np. kabozantynib;
• radioterapię uzupełniającą;
• leczenie lokoregionalne – termoablacja, radioembolizacja, chemoembolizacja.

Ze względu na rzadkie występowanie, agresywny przebieg oraz ograniczone możliwości terapeutyczne, leczenie raka kory nadnercza powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach medycznych.

Rak nadnercza – rokowania

Rokowanie w raku kory nadnercza pozostaje niekorzystne i w dużej mierze zależy od stopnia zaawansowania choroby w chwili rozpoznania oraz możliwości radykalnego leczenia chirurgicznego. Pięcioletnie przeżycie całkowite wynosi średnio ok. 35-50%, jednak we wczesnych stadiach choroby może przekraczać 60-80%. Istotnym czynnikiem pogarszającym rokowanie jest pojawienie się wznowy miejscowej lub przerzutów odległych w trakcie obserwacji, zwłaszcza w ciągu pierwszego roku po zabiegu operacyjnym. W przypadku obecności przerzutów odległych odsetek 5-letnich przeżyć spada poniżej 15%. Nawroty choroby obserwuje się u ponad 50-70% pacjentów, najczęściej w ciągu pierwszych dwóch lat po leczeniu. Wysoka agresywność biologiczna ACC oraz skłonność do szybkiego rozsiewu sprawiają, że mimo postępu diagnostyki i terapii długoterminowej wyniki leczenia nadal pozostają ograniczone.

Mgr Karolina Hejnar