Wada genetyczna płodu – co trzeba wiedzieć?

Wady genetyczne płodu stanowią istotne wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne w praktyce położniczej oraz perinatologicznej. Postęp w diagnostyce prenatalnej umożliwia coraz dokładniejsze identyfikowanie nieprawidłowości jeszcze przed urodzeniem, co z kolei pozwala na właściwe zaplanowanie opieki nad ciężarną i noworodkiem. W poniższym artykule opisujemy, jakie są najczęstsze wady genetyczne płodu oraz wyjaśniamy, co wpływa na powstanie wad genetycznych płodu.  

Jakie są wady rozwojowe płodu?

Wady rozwojowe płodu to nieprawidłowości morfologiczne, strukturalne lub czynnościowe powstające na etapie embriogenezy lub w późniejszych fazach rozwoju wewnątrzmacicznego w trakcie ciąży. Wady te można podzielić na trzy podstawowe kategorie:

• wady genetyczne – spowodowane są zmianami (mutacjami) w materiale genetycznym, mogą towarzyszyć innym wadom jako część zespołu genetycznego lub występować jako cecha izolowana. Do tej grupy zalicza się m.in. aberracje chromosomowe, mikrodelecje i mikroduplikacje, mutacje punktowe w pojedynczych genach oraz mutacje wielogenowe;
• wady funkcjonalne – ujawniają się jako zaburzenia w funkcjonowaniu układów, najczęściej mimo prawidłowej budowy anatomicznej, np. wrodzone zaburzenia metaboliczne, choroby układu immunologicznego;
• wady strukturalne – dotyczą nieprawidłowości budowy narządów i układów ciała, np. wady serca, cewy nerwowej, układu kostno-szkieletowego. Powstają na skutek zakłócenia procesu formowania się struktur w okresie organogenezy. Występują najczęściej i mogą być rozpoznane już w badaniu USG prenatalnym.

Etiologia powstania wad rozwojowych płodu jest wieloczynnikowa i może obejmować:

• czynniki genetyczne – aberracje chromosomowe (np. trisomie (zespół Downa)), mutacje pojedynczych genów (np. SMA, CFTR),
• czynniki środowiskowe (teratogenne) – alkohol, leki (np. talidomid, walproiniany), promieniowanie jonizujące, niedobór kwasu foliowego,
• infekcje wewnątrzmaciczne – szczególnie z grupy TORCH (Toxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus, HSV).
• czynniki matczyne – niewyrównana cukrzyca, fenyloketonuria, zaburzenia hormonalne,
• czynniki idiopatyczne – wciąż znaczny odsetek wad rozwojowych płodu (20–40 %) pozostaje niewyjaśniony.

Najczęstsze wady genetyczne płodu

Wady genetyczne stanowią istotny odsetek nieprawidłowości rozwojowych diagnozowanych u płodu. Część z tych wad daje się zidentyfikować już w I trymestrze ciąży, inne ujawniają się dopiero w badaniach molekularnych lub po porodzie. 

Aberracje chromosomowe

To najczęściej występujące wady genetyczne diagnozowane prenatalnie. Wzrost ryzyka wystąpienia aberracji rośnie wraz z wiekiem matki (zwłaszcza po 35. r.ż.). Do najczęstszych zalicza się:

• Zespół Downa (trisomia chromosomu 21.) – cechy kliniczne to hipotonia, charakterystyczne cechy twarzy (skośne szpary powiekowe, płaska nasada nosa), wady serca, opóźnienie rozwoju umysłowego, zaburzenia zachowania, zaburzenia psychiczne, problemy psychologiczne, wady wrodzone, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zaburzenia endokrynologiczne i hematologiczne.
• Zespół Edwardsa (trisomia chromosomu 18.) – fenotyp to ciężkie wady wielonarządowe – serca, nerek, mózgowia, skrajne opóźnienie rozwoju. Większość płodów z zespołem Edwardsa umiera w trakcie ciąży, niewielki odsetek urodzonych dzieci dożywa 1. urodzin.
• Zespół Klinefeltera (47,XXY) – cechą charakterystyczną tej choroby jest występowanie co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X u pacjentów. Dotyczy mężczyzn, jest często nierozpoznawany do okresu dojrzewania, cechy fenotypowe to: wysoki wzrost, ginekomastia, azoospermia, problemy z płodnością, czasem opóźnienie mowy i rozwoju.

Mikrodelecje i mikroduplikacje – zaburzenia submikroskopowe

Zmiany te nie są widoczne w klasycznym kariotypie i wymagają zastosowania metod wysokiej rozdzielczości. Zalicza się do nich:

• Zespół DiGeorge’a (mikrodelecja 22q11.2) – obraz kliniczny obejmuje: wady serca, hipoplazję grasicy, niedobory odporności, hipokalcemię i niedorozwój przytarczyc, zaburzenia rozwoju mowy i uczenia się, zwiększone ryzyko wystąpienia chorób psychicznych.
• Zespół Cri du Chat (5p-) – spowodowany jest delecją krótkiego ramienia chromosomu 5. Cechą charakterystyczną jest „miauczący” płacz noworodka. Dodatkowo występują cechy dysmorficzne twarzy, opóźnienie rozwoju, mikrocefalia.

Choroby monogenowe – mutacje pojedynczych genów

Często dziedziczone autosomalnie recesywnie, dominująco lub sprzężone z płcią. Diagnostyka oparta jest na analizie konkretnego genu, którego mutacja powoduje rozwój choroby. W praktyce klinicznej ważne są testy nosicielstwa oraz rodzinne wywiady genetyczne.

• Mukowiscydoza (CFTR) – przyczyną choroby są mutacje w genie CFTR,
• Rdzeniowy zanik mięśni – przyczyną choroby są mutacje w genie SMN1,
• Zespół łamliwego chromosomu X – przyczyną choroby są mutacje w genie FMR1.

Wady genetyczne płodu należy brać pod uwagę, zwłaszcza gdy wiek matki >35 lat, stwierdzono nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych I i II trymestru lub nieprawidłowości anatomiczne w USG prenatalnym, u pacjentki ciężarnej występuje historia poronień nawracających lub zgonów okołoporodowych, znane są przypadki chorób genetycznych w rodzinie.

Diagnoza genetyczna płodu – jakie badania możesz wykonać?  

Współczesna diagnostyka prenatalna oferuje szeroki wachlarz narzędzi służących ocenie zdrowia genetycznego płodu. Dzięki połączeniu nowoczesnych metod obrazowych z testami molekularnymi możliwa jest wczesna identyfikacja zarówno aberracji chromosomowych, jak i mutacji punktowych. Diagnostyka prenatalna obejmuje:

• Nieinwazyjne badania prenatalne (NIPT)

Nieinwazyjne testy genetyczne oparte są na analizie wolnego DNA płodowego (cffDNA) izolowanego z krwi matki – są bezpieczne, skuteczne i mogą być wykonane już od 10. tygodnia ciąży. Stanowią idealne narzędzie przesiewowe dla kobiet w każdym wieku. Przykładem takiego testu jest SANCO oparty na sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) DNA płodowego. Test SANCO analizuje liczbę wszystkich chromosomów (autosomalnych oraz chromosomów płci), zespoły mikrodelecji i mikroduplikacji o wielkości co najmniej 7 Mpz, dotyczące chromosomów autosomalnych oraz w rozszerzonej wersji RHD płodu. Test podwójny (PAPP-A + beta-hCG) polega na oznaczeniu poziomu białka PAPP-A i wolnej podjednostki beta-hCG w krwi matki. Wyniki testu w połączeniu z badaniem USG pozwalają ocenić ryzyko wystąpienia u płodu najczęstszych aberracji chromosomowych, takich jak np. zespół Downa.

• Inwazyjne badania prenatalne

Stosowane są w przypadku wysokiego ryzyka genetycznego, nieprawidłowego wyniku testu NIPT, wyraźnych zmian w obrazie USG, mogących świadczyć o wadzie genetycznej lub dodatniego wywiadu rodzinnego. Umożliwiają bezpośrednią analizę materiału genetycznego płodu. Materiał do badania pobiera się w trakcie amniopunkcji, kardocentezy lub biopsji kosmówki.

• Diagnostyka nosicielstwa mutacji u rodziców

W przypadku podejrzenia chorób monogenowych w rodzinie można wykonać genetyczne testy nosicielstwa – czyli wykrycie obecności mutacji w genach obojga rodziców. Umożliwiają one ocenę ryzyka odziedziczenia choroby przez potomstwo i przygotowanie planu diagnostycznego jeszcze przed poczęciem lub na wczesnym etapie ciąży.